『壹』 帶狀皰疹相關疼痛治療指南
定義：
水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)初次感染引起水痘，癒合後殘留的病毒潛伏於脊神經後根及顱神經的神經節中，當VZV特異性的細胞免疫下降時，病毒重新復活發生帶狀皰疹。疼痛是帶狀皰疹常見的臨床症狀和後遺症之一。帶狀皰疹相關疼痛包括帶狀皰疹急性期疼痛及帶狀皰疹後神經痛。帶狀皰疹後神經痛主要指皰疹癒合後持續超過4周的疼痛。
機制：
帶狀皰疹急性疼痛多認為屬於傷害感受性疼痛，部分伴有神經病理性疼痛。其機制認為其與病毒感染急性發作引發神經組織內的炎症水腫及神經纖維損傷有關。帶狀皰疹後神經痛屬於典型的神經病理性疼痛，其確切的發生機制未完全闡明，多數學者認為PHN並非急性帶狀皰疹的疼痛在時間上的延續。當前研究可總結為以下三個方面：(1)周圍機制：主要表現為周圍神經干炎症以及神經損傷後傳導異常；(2)中樞機制：與中樞神經異常主要與丘腦對疼痛調節環路的功能改變有關；(3)與精神因素有關。
臨床特徵：
皮膚感覺異常和不同程度的疼痛是帶狀皰疹最常見的早期症狀。這些症狀可以出現於帶狀皰疹出疹前數天，也可以於出疹時及出疹後發生。疼痛呈單側帶狀分布，發生於一至兩個相鄰的皮區，不越過軀體中線。疼痛性質多為燒灼痛、刺痛或電擊樣疼痛，常伴有痛覺過敏現象。極少數患者在前驅期後僅有皮區疼痛，而無皮疹，稱為「無疹型帶狀皰疹」。
診斷：
准確診斷是非常重要的。依據帶狀皰疹的典型症狀和體征，可以作出准確的臨床診斷。不對稱皮區的皮疹和簇集的水皰即可診斷為帶狀皰疹。此為其他的診斷要點包括：發病前有全身不適、乏力等前驅症狀；患處有燒灼樣、針刺樣疼痛或皮膚感覺過敏等；皮疹按神經支配區域分布；呈單側性、不過軀體中線；病程有自限性，約2-3周，愈後可有色素改變或瘢痕。
實驗室內的病毒學診斷是診斷不典型病例及進行鑒別診斷的重要方法。孕婦和新生兒的VZV感染、免疫缺陷患者不典型的感染、可疑中樞神經系統VZV感染必須由實驗室診斷確診。方法包括：
Tzanck塗片法：檢測皮損標本中的多核巨細胞和核內包涵體，但無法區分VZV和HSV感染。
組織培養法直接檢測病毒：時間長，有假陰性，因為皮損處病毒不容易復活。
從皮損基底部做細胞刮片進行VZV感染細胞的直接熒光抗體（DFA）染色：既快又靈敏。
VZV PCR：設備未普及。
ELISA和免疫熒光技術檢測VZV特異性IgG, IgM 和IgA： VZV IgG可自發的或在HSV感染復發時升高（抗原決定簇的交叉反應），而IgM增高及高滴度的抗 VZV IgA 抗體常意味著VZV感染復發，無論有無皮損。
鑒別診斷：
帶狀皰疹應與單純皰疹及丹毒等相鑒別。伴有疼痛的帶狀皰疹局部疼痛或皮膚感覺異常而無皮疹的患者（例如在出疹之前或無疹性帶狀皰疹病例），依據疼痛的部位應與該部位常見疼痛性疾病相鑒別如神經根型頸椎病、腎結石、膽結石、心絞痛、椎間盤突出症等。
治療：
帶狀皰疹相關疼痛的治療目標是緩解疼痛，提高患者的生活質量。
1、 抗病毒治療
適用於帶狀皰疹急性期的使用。目前應用的抗病毒葯物包括：阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。這3種葯都是鳥嘌呤腺苷類似物，對病毒有特殊的親和力，但對哺乳動物宿主細胞毒性低。急性期抗病毒類葯的應用，可顯著減輕皰疹急性期皮膚症狀，縮短皮疹癒合時限，同時可以緩解疼痛程度。
2、 糖皮質激素療法
在帶狀皰疹急性發作早期的治療中，系統應用大劑量糖皮質激素可以抑制炎症過程，縮短急性疼痛的持續時間和皮損癒合時間，但對慢性疼痛（PHN）基本無效。在沒有系統性抗病毒治療時不推薦單獨使用皮質激素。
3、 疼痛的處理：
3.1帶狀皰疹急性期疼痛處理
①葯物治療：帶狀皰疹急性期疼痛兼有傷害性疼痛及神經病理性疼痛成分。首先可以考慮對乙醯氨基酚及非甾體類抗炎鎮痛葯物的應用。在傳統治療葯物效果不佳時，可參照帶狀皰疹後神經痛的葯物治療。
②阻滯治療：局部麻醉葯作皮內注葯或者周圍神經干、叢阻滯，阻斷痛覺向中樞的傳導，可以緩解大多數帶狀皰疹急性期疼痛，此法應該盡早使用以求達到緩解急性疼痛、預防PHN的發生和緩解其異常疼痛。常用的神經阻滯方法有：①星狀神經節阻滯：適用於頭頸、顏面以及上肢發生的帶狀皰疹；② 硬膜外阻滯：適用於胸部、腰部、骶尾部發生的帶狀皰疹，具體穿刺部位以及阻滯范圍應該根據脊神經受損的節段及疼痛部位而定；③ 椎旁神經阻滯：在受損皮區對相應的神經根分別進行阻滯；④ 其他神經干以及分支阻滯
③物理治療：
半導體激光、氦氖激光照射等均可作為帶狀皰疹的輔助治療方法。物理治療能改善血液和淋巴系統循環，促進炎症吸收；激活巨噬細胞，增強其吞噬能力，提高免疫功能；減輕神經炎症，緩解疼痛。
3.2帶狀皰疹後神經痛的處理
①葯物治療：帶目前用於治療PHN的葯物主要有抗抑鬱葯、抗驚厥葯、阿片類葯、局部麻醉葯等。利用循證醫學證據，選擇安全有效的葯物。
一線葯物：三環類抗抑鬱葯(如阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、度洛西汀)；抗癲癇葯加巴噴丁和普瑞巴林；利多卡因貼片或乳膏能減輕帶狀皰疹後神經痛的證據較多，可作為一線葯物應用。
二線葯物：阿片類鎮痛劑：阿片類鎮痛劑如羥考酮、曲馬多、美沙酮、芬太尼、辣椒素軟膏等可能對神經病理性疼痛有效。可作為治療的二線葯物應用。
三線葯物：此外NMDA受體拮抗劑(如氯胺酮和美沙芬)，可樂定、大麻素等可用於治療神經病理性疼痛，但需要更多的循證醫學證據支持。可考慮作為三線葯物應用。
帶狀皰疹後神經痛的葯物治療應充分考慮安全性、順應性和經濟性，不同患者的帶狀皰疹後神經痛對葯物的療效不盡相同，必要時可考慮聯合用葯，當前關於葯物的聯合應用的循證醫學證據較少。
②微創神經介入及外科手術治療
對於一些應用葯物不能控制，或者控制效果不好，患者不能耐受葯物副作用的帶狀皰疹後神痛，可酌情考慮如下技術治療。
阻滯治療：皰疹後三叉神經痛可考慮性三叉神經阻滯治療；脊神經分布區域的帶狀皰疹後神經痛可考慮行脊神經阻滯，此為也可考慮行硬膜外持續輸注局麻葯、可樂定或阿片類葯物；脊神經根(干、叢)介入治療適用於區域性疼痛的治療。可對相應的神經進行介入治療，如頸、胸、腰、骶神經根，臂叢神經、腰叢神經等。一般不宜使用神經毀損治療；交感神經介入治療：適用於持續性燒灼樣的皰疹後神經痛。常用方法有：星狀神經節阻滯，靜脈局部交感阻滯等。對胸、腰交感神經節及內臟神經叢，可進行物理或化學性毀損或外科手術切斷，以達長期治療效果。
神經調制技術：對難治的皰疹後神經痛可試用脊髓電刺激治療；對於病情比較復雜且其他治療效果不良時可考慮使用中樞靶控輸注治療，通過植入泵進行鞘內給葯(嗎啡、布比卡因、可樂定、巴氯芬或齊考諾肽)。某些頑固性疼痛可考慮深部腦刺激、運動皮層刺激等治療。
③其他治療
此外物理治療如超激光；心理治療；針灸等治療均可作為帶狀皰疹皰疹後神經痛的輔助治療方法。
『貳』 帶狀皰疹後三叉神經痛怎樣診斷和區別診斷
（1）年齡 多發生在50歲以上中老年人。（2）性別 無明顯差別。（3）病史 絕大多數患者有帶狀皰疹病史。（4）部位 頭面部一側，主要損害眼支。（5）分類 由於受損神經過度興奮，輕觸摸即出現劇烈疼痛。典型症狀是三叉神經分布區域發生刀割、針刺、火燒（電灼）樣疼痛，呈持續性；也有難以忍受的麻木感者。（6）特點 它與原發性三叉神經痛的區別主要有：最多見於眼神經支區域，此點與原發性三叉神經痛好發部位「背道而馳」（相反）；沒有扳機點，多有同側角膜炎、角膜潰瘍、角膜白斑；疼痛區皮膚遺有粉紅色帶狀或片狀色素沉著，有的遺傳有線狀瘢痕。（7）誘發 觸摸眼支區域可引出點擊樣疼痛發作。（8）持續 帶狀皰疹後遺痛持續時間長短不一，短則1~2年，長則甚至幾十年，似乎要與患者「終成伴侶」。（9）影響 頑固性疼痛可以嚴重降低患者生存質量，甚至產生焦慮、抑鬱等情感障礙。（10）治療 一線葯物有：阿米替林、奮乃靜、加巴賁丁等；二線葯物多選擇抗抑鬱葯物（鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、度洛西汀、文拉法辛等）、曲馬多、輕芳酮和外用局部鐵劑（利多卡因、辣椒素）等；三線葯物包括拉莫三嗪、托呲酯、嗎啡等；封閉對相當多患者來說效果不好。脈沖治療可調節神經功能。手術包括脊髓背角切斷、腦中樞核團損毀等，還有脊髓和外周電刺激治療，以及針灸、理療、心理干預等。
『叄』 如何治療帶狀皰疹後遺神經痛
帶狀皰疹後遺神經痛的難治性還在於其臨床表現多變。要區別對待，才能進行針對性、個體化的治療。 有的患者疼痛的原因在於受損害的神經過度興奮，臨床表現為疼痛過敏，輕微的撫摸就可能導致劇烈的疼痛。而有的患者則是由於神經凋亡，表現為感覺缺失或者減退，常常伴隨難以忍受的麻木感。有的病因為復合情況，則表現多變，甚至隨季節、身體狀況而改變。因此，在治療上就要實施個體化的治療，才能收到較好的治療效果。 目前，對於帶狀皰疹後遺神經痛的治療方法較多，其中葯物治療有三種。一線葯物多選擇阿米替林、加巴賁丁、普瑞巴林等葯物，二線葯物多選擇抗抑鬱葯物(鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、度洛西汀、文拉法辛等)、曲馬多、奧施康定和外用局部貼劑(利多卡因、辣椒素)等，三線葯物包括強嗎啡、拉莫三嗪、托吡酯等。最常見的手段為神經阻滯，進行區域神經或神經根注射葯物，修復神經，減少異位興奮灶，從而緩解皰疹後遺神經痛。 帶狀皰疹後遺神經痛綜合治療也是非常重要的，進行科學的體育鍛煉，比如打太極拳、做瑜伽，有意識地調節身心，復合針灸、理療以及心理干預，都可以使患者重新建立生活的信心，恢復戰勝疾病的勇氣，最終有效控制這一頑疾。
『肆』 帶狀皰疹痛：基礎和臨床概述
水痘- 帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus，VZV)是具有最小雙螺旋DNA 的皰疹病毒，生長周期短，在多種細胞和組織中快速擴散，造成細胞間的感染。VZV有5 種基因型：C(E1/A) 型、J(C) 型、B(E2/D) 型、J2(M2/B) 型、A1(M1) 型。
它們的地域分布不同，B 型和C 型主要分布在歐洲和北美，J2和A1 型主要在非洲和亞洲，J 型在日本。VZV 通過空氣傳播，從呼吸道進入機體，經咽部淋巴組織迅速擴散到循環系統的T 淋巴細胞，繼而沿損傷皮膚的感覺神經和血液侵入背根節或三叉神經節，潛伏在受感染的感覺神經元中，伴隨宿主終生。
由於尚不清楚的原因，潛伏的VZV 突然活化，引起皮膚產生帶狀皰疹(Herpes Zoster, HZ)。HZ 的急性期持續3 周，伴有嚴重的自發痛和觸誘發痛(Allodynia)，大多數患者在數月內完全恢復。但9 ～ 34 的HZ 患者在皮膚損傷痊癒後發展為持續的皰疹後神經痛(Postherpetic neuralgia，PHN)。
機體抵抗力下降、惡性腫瘤、慢性腎或肺病、細胞免疫失調和老齡化等是誘導潛伏的VZV 的活化的主要因素。活化的病毒首先在感覺神經元胞體復制，然後沿感覺神經向皮膚擴散，在感覺神經元支配的相應皮節引起皰疹。根據受感染的外周感覺神經元纖維支配的皮節，皰疹發生在身體的不同部位，胸段發生率最高，為51.2、依次頭面部、腰骶段和頸段分別為18.9、18.3 和11.6。
急性HZ 轉化為PHN 的主要危險因素包括：年齡老化、急性痛強烈、皰疹嚴重和眼部的皰疹等。PHN 屬於神經病理性疼痛范疇，據美國統計數據，在所有各類神經病理性疼痛中，PHN 的發病率居高，僅次於腰背痛和糖尿病神經痛，每年達50 萬例。HZ 的發病率和疼痛持續時程與年齡成正比：30 ～ 49 歲為3 ～ 4，70 ～ 79 歲為29，80 歲。
以上老人的發病率達34[3]。HZ 和PHN 的病理學研究已超過100 年。1860年von Barensprung 首先檢查了皰疹對感覺神經節的影響，1990 年感覺生理學的先驅者Henry Head 和他的同事 A.W. Campbel 開始系統研究帶狀皰疹的病因。筆者在PubMed 搜索「Herpes Zoster」一詞，到2013 年11 月為止，發表的文章已有13528 篇，絕大多數的文章是有關臨床治療，而機制研究的文章屈指可數。由於引起HZ 疼痛的原因仍不清楚，至今尚無理想的治療葯物和手段。
一、機制研究
由於人類VZV 的種族特異性，在過去的相當長時期里，一直沒有HZ 的動物模型，嚴重阻礙機制的研究。直至20 世紀末，大鼠和小鼠的HZ 模型被成功建立，為HZ 和PHN 機制研究提供了條件。帶狀皰疹產生的過程包括：病毒活化、促細胞溶解的基因表達、病毒在感覺神經節內的擴散和在鄰近細胞的復制，最終導致組織損傷(局部出血、脫髓鞘、軸突變性、感覺神經纖維和支持細胞的壞死等)，觸發外周和中樞痛相關神經元敏化，引起強烈的疼痛。
1、臨床觀察和病理檢查通過HZ 和PHN 患者的臨床表現、病例分析和實驗研究，為疼痛產生的神經機制提供了重要啟示。根據大量的臨床資料，產生PHN 的因素可歸納如下：
①大多數損害細胞免疫的葯物(如短暫口服激素)、疾病造成的免疫功能下降、應激(如配偶死亡或失業)等因素，可誘導水痘- 帶狀皰疹病毒的復活。
②急性HZ 患者感染皮膚的熱敏感傳入纖維的受損與後期產生PHN 有相關性;
③糖尿病患者產生PHN 的幾率比非糖尿病人群高兩倍; HZ 的發病率有很強的年齡依賴性。
(1)病理變化：VZV 除了在背根節或三叉神經節的感覺神經元中活化外，在感染的皮膚、血液單核細胞以及腦脊液中也有病毒的復制。病理性變化表現為：背根節神經元急性出血性壞死和丟失、衛星細胞表達嗜酸性包涵體、外周神經纖維髓鞘變薄局部脫髓鞘和完全轉化成膠原。外周感覺神經的損傷是雙側不對稱性的，而且相應脊髓節段的運動神經也受到損傷。此外，HZ 患者屍檢顯示，損傷不僅發生在外周神經，幾個脊髓節段的同側脊髓也有損傷，背角出現明顯的皺縮。PHN 患者的皮膚活檢表明，支配皮膚的神經纖維發生明顯變化。
①幾乎所有的支配表皮的神經表達傷害性感受器標記物- 鈣降素基因相關肽(CGRP)。
②支配毛囊和真皮乳頭(dermal papillae)的粗的有髓鞘神經纖維和不通過真皮乳頭的支配表皮的較細髓鞘纖維均明顯減少，而表達辣椒素受體TRPV1 的無髓鞘纖維增加。
③支配真皮乳頭的有髓鞘粗纖維的標記物NF 呈陰性，表明粗纖維的缺失。但與正常皮膚比較，在表皮中有很多細纖維對粗纖維標記物NF 呈陽性。這種異常的神經支配可能是由於大小纖維的損傷，造成殘存神經元的無髓鞘軸突長芽重新支配它們的靶組織。
這些結果在PHN 患者的肋間神經病理學檢查中得到證實，有髓鞘神經纖維持續減少，而無髓鞘神經纖維數量增加。根據這些觀察，Noordenbos(1959)第一個提出了PHN 產生的假說：病毒導致快傳導粗神經纖維大量喪失，而傷害性傳入細纖維殘存甚至數量增加，使粗、細神經纖維不成比例，它們傳入信號的不平衡可能是PHN 的異常自發活動的根。這與Melzack 和Wall (1965) 的疼痛的「閘門控制學說」相吻合，外周有髓鞘粗纖維的損傷，解除了對傷害
性傳入的抑制，開啟了脊髓背角傷害性無髓鞘傳入的「閘門」，使脊髓痛相關神經元敏感化，造成疼痛。進一步的神經生理學實驗為該觀點提供了支持，檢測PHN 患者的粗、細傳入纖維功能，部分患者的震動覺明顯減退，表明介導震動覺的粗纖維受損。除神經外，HZ 患者的病理學變化還表現在：非神經細胞和血管也受到破壞，在皮膚上形成幾乎無細胞存在的膠原瘢痕;免疫反應中起關鍵作用的樹狀突細胞標記物PGP，在PHN 患者的受損皮膚中呈陽性，而正常皮膚為陰性。
(2)實驗研究：早期的屍檢研究，對「有嚴重疼痛」和「無疼痛」的兩組PHN 患者的神經形態變化進行了比較，兩組患者的神經纖維均出現脫髓鞘，但「有嚴重疼痛」患者的背根節神經元及其軸突明顯減少，而且脊髓背角出現皺縮[9]。fMRI 觀察顯示一半的HZ患者的脊髓和腦乾的功能異常。人體腓腸神經活檢表明，傳入神經的丟失與年齡增長成正相關，青壯年健康人有髓鞘神經纖維平均為8000/mm2, 而老年人的神經纖維明顯減少，僅為5000/mm2，提示神經纖維減少是老年人群PHN發病率高的因素之一。
電生理研究提供了進一步支持，在「有疼痛」和「無疼痛」的兩組PHN 患者，記錄刺激皮膚或肌肉神經誘發的肌電 (EMG)，兩組患者的與感覺相關的動作電位和與運動相關的H 反射的幅度均明顯減小，表明初級傳入和傳出的粗髓鞘纖維受損，但兩組間的電生理指標並無統計學差異。
神經生理學研究表明，不同的生理功能由不同的神經纖維介導，如，外周神經Aβ 纖維支配的巴氏小體介導震動覺，軸突- 血管舒張反射(皮膚潮紅反應)顯示C 纖維的功能，心率的變化反映副交感小纖維的功能。分別測定PHN 患者的震動敏感性、組織胺引起的皮膚潮紅反應和心率的變化，有助於揭示Aβ、C 和交感纖維在HZ 疼痛產生中的作用。
對「有疼痛」和「無疼痛」的兩組PHN患者進行比較，有些HZ 患者的下肢震動覺明顯遲鈍，表明Aβ 傳入受到損傷，而兩組PHN 患者的C 纖維和副交感神經纖維功能沒有差異。
因此，震動覺閾值高的急性HZ 患者更易發展成PHN，檢測震動覺可作為PHN 的預報器。關於傳導傷害性信息的有髓鞘Aδ 和無髓鞘C纖維在PHN 中的作用，結果並不一致。激光刺激PHN 患者受損皮節的皮膚，在顱外記錄Aδ 纖維介導的激光誘發電位(LEP)，與刺激對側正常皮膚的LEP 比較，受損側皮膚的LEP 振幅明顯減小，但潛伏期沒有變化。
誘發電位幅度的變化與患者的與年齡呈正相關，而與疼痛的程度和性質無相關性。因此認為PHN 的產生主要不是直接由於外周神經的有髓鞘細纖維(Aδ)受損引起，可能是病毒侵入的背根節神經元發生變性所致。關於C 纖維的功能，
局部塗抹辣椒素引起神經源性軸突潮紅反射作為初級傳入C 纖維活動的指標，有觸誘發痛的PHN 患者的軸突潮紅反射明顯比沒有觸誘發痛的PHN 患者減小，提示PHN 患者的觸誘發痛可能與初級傳入C纖維功能受損有關。
這似乎與前述的組織胺誘發軸突潮紅反射的C 纖維不參與PHN 疼痛的結果不一致，這個矛盾可能與微電泳組織胺和局部塗抹辣椒素對C 纖維的刺激量不同有關，後者直接興奮大量存在於C 纖維上的TRPV 1 受體，更接近臨床條件。有關PHN 疼痛的外周機制，尚不能得出結論性意見。為此，Fields 等提出「易感傷害性感受器」(Irritablenociceptors)和「去傳入(deafferentation)」的概念解釋PHN 。
易感傷害性感受器是指沒有損傷的易敏感化的C 類背根節神經元，其外周支支配皮膚，中樞支與脊髓靶點鏈接。這些支配皮膚的C纖維的異常功能和自發活動向中樞提供足夠傳入信號引起慢性中樞敏化。在PHN 皮膚上施加0.075辣椒素增加疼痛和擴大觸誘發痛的區域，提示背根節中存在表達TRPV1 受體的「易感傷害性感受器」。此外，去除疼痛部位的皮膚或利多卡因膏局部貼服均能減輕PHN，也支持「易感傷害性感受器」參與的假說。
2、動物實驗
(1)模型：20 世紀90 年代，幾個實驗室分別成功地建立了大鼠HZ 模型，將VZV 病毒接種到家兔皮膚細胞(RSC)、幼倉鼠腎細胞(BHK-21)或非洲綠猴腎臟成纖維細胞(CV-1)，再將VZV感染的RSC、BHK21 或CV-1 細胞皮下注射到大鼠後肢足底，幾天後，動物出現HZ 癥候，形成HZ模型 。小鼠HZ 模型是皮內接種HSV-1病毒。由於HZ 動物模型的建立，機制探索的研究逐漸增加。最近, 又發展了VZV 感染的離體細胞模型，為深入探索HZ 機制提供了新的途徑 。
(2)外周機制：PHN 屬於神經病理性疼痛范疇，和其他神經病理性疼痛一樣，神經可塑性是PHN產生的基礎，背根節神經元中基因表達的改變是影響可塑性的關鍵因素之一。神經病理性疼痛條件下，感覺神經的損傷誘導初級感覺神經元和中樞神經元的神經化學、生理學和解剖學的變化，如傳入末梢長芽、抑制神經元的喪失、Na 通道的積累引起過度興奮、TTX- 不敏感鈉通道Nav 1.8 下調、TTX- 敏感的Nav1.3上調等。
這些神經病理性疼痛條件下的可塑性變化也同樣發生在HZ 模型大鼠。免疫組織化學和蛋白質印跡實驗表明，在VZV 感染的大鼠背根節神經元中，神經損傷標記物ATF-3、鈣通道亞單位α2δ1、鈉通道亞單位Nav1.3 和Nav 1.8、神經肽Y(NPY)和甘丙肽(galanin) 均明顯上調。
VZV 即刻早期基因蛋白IE 62 在A纖維和C 纖維均有表達， 免疫組化顯示，IE 62 分別與A 纖維標記物NF-200、C 纖維標記物外周蛋白(peripherin)共表達[26]。在PHN 小鼠的結疤皮膚上，表達CGRP 的C 纖維和peripherin 陽性的C類背根節神經元數量減少，而NF200 陽性的A 纖維和背根節神經元沒有變化，從而提示PHN 的發生與C纖維受損有關[27]。這些動物的形態學觀察與前述的PHN患者的神經纖維的功能研究結果並不一致，仍需進一步實驗澄清。基因敲除前列腺素E2(PGE2)受體EP3 或應用EP3 拮抗劑，明顯減弱急性帶狀皰疹疼痛，減少PHN 的發生率。在帶狀皰疹痛急性發作期，受病毒感染的背根節中，PGE2 含量增加和在背根節神經元核膜上的COX-2 呈免疫陽性。
COX 抑制劑劑量依賴減弱急性帶狀皰疹痛， 但在後期的PHN 階段，PGE2 含量和COX-2mRNA 與野生小鼠相似。這些結果提示，COX-2 和EP3 參與急性帶狀皰疹痛的產生，但不參與其維持和後期PHN 的發展。谷氨酸的NMDA受體的基因敲除或葯物阻斷，均明顯減緩神經病理性疼痛，表明NMDA 受體在神經病理性疼痛形成中發揮重要作用。
此外NMDA受體的作用也受到關注。臨床治療中，局部施加NMDA 受體拮抗劑絡氨酮緩解HZ 患者的疼痛，提示外周NMDA 受體參與HZ 和PHN 的形成。NMDA 受體的NR2B 亞單位是神經系統中最主要的酪氨酸磷酸化蛋白，主要在外周無髓鞘細神經纖維表達，而NR2B亞單位的Tyr1472 磷酸化在外周神經纖維損傷中發揮重要作用。
在動物實驗中，採用Tyr1472 敲入Phe 干擾NR2B受體Tyr1472 的磷酸化，由Phe 敲入繁殖的突變小鼠(Y1472F-KI) 的NR2B 受體磷酸化受阻。在Y1472F-KI 突變小鼠和野生小鼠的後肢腳底接種1 型單純性帶狀皰疹病毒(HSV-1)，觀察HZ 的發展。接種7 天後兩類鼠均產生急性帶狀皰疹和觸誘發痛。但在接種後45 天，與野生鼠相比，Y1472F-KI 小鼠的觸誘發痛強度和發生率明顯降低，但Y1472F-KI 小鼠皮膚的神經支
配仍較廣泛的保留，提示Y1472F-KI 小鼠的這些變化是表達在神經纖維上的NR2B 受體磷酸化受阻所致。而且，野生小鼠背根節神經元對谷氨酸毒性比Y1472F-KI小鼠更敏感。在Y1472F-KI 小鼠不僅減少病毒對皮膚神經的損傷，而且加速受損神經纖維的再生。這些結果表明，外周神經元NR2B 參與急性帶狀皰疹痛和帶狀皰疹後神經痛的產生。
(3)中樞機制：神經病理性疼痛的中樞機制已有大量研究，但PHN 作為神經病理性疼痛的一種，現有的資料表明VZV 主要影響外周傳入，中樞的作用的報道為數不多。中樞最主要的興奮性遞質谷氨酸的NMDA 受體介導神經病理性疼痛。早期的臨床研究指出，NMDA 受體拮抗劑絡氨酮緩解PHN 患者的疼痛。在HZ 大鼠模型上揭示，脊髓施加NMDA 受體特異性拮抗劑明顯減弱帶狀皰疹引起的觸誘發痛，進一步證實NMDA 受體在PHN 形成中也發揮重要作用。甘氨酸是神經系統的重要抑制性遞質，也參與神經病理性疼痛的形成。
最近有關小鼠HZ 和PHN的研究表明，脊髓施加GlyT2(神經源性甘氨酸轉運體)抑制劑，明顯減弱急性和慢性帶狀皰疹的觸誘發痛，而GlT1(膠源性甘氨酸轉運體)抑制劑無效。GlyT2 是甘氨酸重攝取的轉運體，調節甘氨酸細胞外濃度，GlyT2 抑制劑可增加甘氨酸在抑制性突觸部位的積累，增強抑制性突觸傳遞的功能，減弱脊髓痛敏神經元活動。因此，GlyT2 可以作為治療HZ 和PHN 的靶點。
半乳糖結合凝集素-3(galectin-3) 是β 半乳糖結合凝集素家族成員，由單核細胞、吞噬細胞和上皮細胞分泌，參與細胞相互作用、細胞周期、細胞生長調節、mRNA 前體剪接和血管生成等生物學過程。 HSV-1 感染後，galectin-3 的mRNA 和蛋白在小鼠脊髓背角的表達明顯增加。Galectin-3 基因缺失小鼠或鞘內注galectin-3 抗體顯著降低觸誘發痛，提示Galectin-3 參與PHN 疼痛的產生。帶狀皰疹痛的患者的病理學檢查顯示脊髓有炎症變化和角節段性萎縮，提示病毒沿背根向脊髓擴展。
Galectin-3 和吞噬細胞標記物F4/80 以及小膠質細胞標記物Iba-1 共標，而與神經元和星型膠質細胞沒有共存，galectin-3 可能通過吞噬細胞和小膠質細胞介導帶狀皰疹痛。這些結果表明galectin-3 可作為治療急性皰疹痛的新靶點。此外，有報道指出，PHN 患者腦脊液中白細胞介素-8和白細胞介素-6含量明顯增加，人組織相容白細胞抗原(HLA) 單體與PHN 發展有非常密切的關系，這些變化有可能作為臨床預測PHN 的有用的工具。
二、臨床治療
帶狀皰疹後神經痛(PHN)的治療尚無特效葯，傳統的鎮痛葯往往效果欠佳。由於PHN 屬於神經病理性疼痛范疇，神經病理性疼痛常規治療手段對其都有一定效果。目前對HZ 患者，輕度疼痛常採用對乙醯氨基酚、非甾體抗炎葯(NSAIDs)。嚴重疼痛用阿片類葯物(嗎啡或曲馬多)，如仍不能控制時，增加加巴噴丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)、三環抗抑鬱葯或類固醇等。
1、抗病毒葯
阿昔洛韋(aciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)。用於急性HZ，必須在出疹後72 小時內全身性給葯可減輕症狀和疼痛。作用機制是，通過病毒胸苷激酶和細胞激酶將葯物磷酸化為三磷酸鹽，從而抑制病毒的復制。
2、三環抗憂郁葯(TCAs)
主要包括amitripty line,desipramine 和nortriptyline。這類葯物是阻滯去甲腎上腺素和5- 羥色胺的重攝取，增強對脊髓傷害性神經元的抑制。此外，TCAs 也通過阻斷腎上腺素α 受體和鈉通道，抑制PHN 患者外周神經對腎上腺素敏感化和異位放電。連續三周給PHN 患者滴注desipramine、amitriptyline或fluoxetine，有鎮痛效果的患者分別為47、38和35。但具有明顯鎮痛效果的患者的百分比，三個葯物分別為80、53 和33，效果最好的是desipramine。如果與阿片類葯物聯合使用，鎮痛效果應優於單一葯物。
3、抗驚厥葯物
加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)是治療PHN 的第一線葯物。Gabapentin 的作用靶點是電壓門控鈣通道的α2δ 亞單位，它與突觸前末梢的α2δ 結合後，減少鈣離子流入，從而抑制介導外周傷害性信息的P 物質和谷氨酸的釋放。該葯吸收慢，作用高峰在給葯後3 ～ 4 小時，它不與血漿蛋白結合，因此它與其他葯物沒有相互作用。每天的劑量控制在1800 ～ 3600 mg。pregabalin是γ- 氨基丁酸的類似物， 吸收快， 劑量每天150 ～ 600 mg。PHN 患者滴注這兩種葯物可減少嗎啡的用量。
4、阿片類
常用的葯物為曲馬多(Tramadol)、嗎啡、羥考酮(oxycodone)和美沙酮(Methadone)。由於阿片類的副作用，在治療PHN被列入二或三線葯物。曲馬多抑制脊髓水平的去甲腎上腺素重攝取和增強5- 羥色胺的釋放， 其用量每天100 ～ 400 mg。嗎啡每天劑量小於200 mg。羥考酮和美沙酮的每天平均劑量分別為45 mg 和15 mg 。此外，TRK-820是一種新的阿片K 受體激動劑。在急性HZ 小鼠的脊髓和腦內給予TRK-820 明顯減輕觸誘發痛和痛覺過敏，而不影響運動功能。0.03 mg/kg 的TRK-820與20 mg/kg 嗎啡的鎮痛效應相似，持續時間也長。但尚無臨床應用的報道。
5、局部用葯
非甾體抗炎葯(NSAIDS)、局部麻醉葯(利多卡因)和辣椒素貼片等。以辣椒素治療為例，連續6 周給PHN 老年患者敷用辣椒素膏，80 患者的疼痛有明顯減輕[45]。兩種新的含高濃度辣椒素的貼片有Qutenza(8) 和NGX-1998(10 和20) 的鎮痛作用更明顯。Qutenza 敷在PHN皮膚上60 分鍾，PHN 疼痛的減輕持續12 周。NGX-1998，起效更快、效價和安全性高。PHN 患者使用NGX-1998 後5 分鍾有明顯鎮痛效果[46]。
6、交感神經阻滯
局部麻醉葯阻斷交感神經，明顯減輕HZ 的急性痛，但對慢性PHN 疼痛效果差。相反地，在PHN 患者疼痛區皮膚注射交感神經激動劑腎上腺素和去氧腎上腺素(phenylephrine)，明顯增加註射區疼痛強度和鄰近的非注射區皮膚的觸誘發痛。這個結果與動物實驗的神經損傷誘發腎上腺素能神經纖維敏感性增強一致[47]。
7、其他葯物
肉毒毒素、蜜蜂毒素、維生素B1、B12 和D、立痛定(carbamazepine)，苄達明(benzydamine)，NMDA 受體阻斷劑(memantine 或dextromethorphan,lorazepam,fluphenazine, mexiletine)、H3 受體拮抗劑(GSK189254)和環氧合酶抑制劑 (COX-2)等，在臨床也有一定的鎮痛效果。
8、針灸和經皮神經電刺激(TENS)。
9、外科手術
切除PHN 患者背根到脊髓背角的進入區，可明顯減輕疼痛。去除PHN 患者疼痛劇烈後的皮膚，進行皮膚置換，或是在受損皮節上移植外周感覺神經等，均可緩解疼痛[50]。但這樣的手術尚未常規應用。此外，基因療法雖尚無在臨床應用，但在動物實驗中，轉錄腦啡肽(ENK)到PHN 大鼠的背根節，可明顯減弱甲醛致痛的第2 時相反應, 提示基因療法有應用的前景。VZV 育苗接種防止HZ 發生有一定效果，雖未在臨床廣泛應用，但值得進一步探索。
三、我國的研究近況
和國際HZ 和PHN 研究報道相似，我國的有關報道也幾乎只限於臨床治療。面對數量眾多的患者優勢，我國已應用了多種治療措施，取得了可喜的進展。在「中國知網」的《中國學術期刊網路出版總庫》收錄的「帶狀皰疹」文章有12690 篇。
僅以《中國疼痛醫學雜志》的文章為例，自創刊以來有關帶狀皰疹的文章已有82 篇，而且文章逐年增多。文章涉及到的治療措施有數十種，如，神經阻滯(脊神經根、背根節、三叉神經節和交感神經);葯物治療(抗病毒葯、抗憂郁葯和抗癲癇葯、鎮痛葯);無水乙醇和阿黴素椎旁註射;抗病毒葯物聯合皮內注射或肋間神經阻滯;臭氧聯合得寶松;羥考酮和加巴噴丁。
直線偏振光近紅外線儀照射合並神經阻滯;椎旁脊神經根阻滯聯合普瑞巴林或牛痘疫苗接種家兔炎症皮膚提取物(神經妥樂平);背根神經節脈沖射頻術聯合普瑞巴林治療;背根神經節阿黴素介入治療;水冷射頻治療;神經妥樂平聯合窄波UVB 亞甲藍椎旁神經根注射;神經妥樂平復合紅外偏振光照射;椎間孔神經阻滯聯合紅外線偏振光;射頻熱凝聯合神經妥樂平;前列地爾注射液;硬膜外注葯方法結合CQY-B 型治療器照射;芬太尼透皮貼劑(多瑞吉);選擇性針刺夾脊穴加局部圍刺及體針聯合輔助低頻電治療等等。以上的這些治療方法可歸納為：神經阻滯、葯物治療、葯物結合神經阻滯、物理治療、葯物和物理治療結合以及針刺等。
雖然均未達到非常理想的治療效果，但通過對帶狀皰疹的早期診斷及早期綜合治療, 睡眠影響指數(SIS) 、疼痛程度(VAS) 和後遺痛的發生率均明顯下降。表明早期診斷及綜合治療不僅可以減輕急性症狀, 還可減少帶狀皰疹後神經痛(PHN)的發生率，患者的生活質量得到改善。除了大量臨床治療外，也有少量的臨床基礎性研究。
有報道對幾百例PHN患者的疼痛程度和性質、臨床類型、患區遺留症狀和伴隨症狀進行了系統觀察，患者主訴以自發性閃電樣疼痛、刀割樣疼痛、燒灼樣疼痛、針刺樣疼痛和混合性疼痛為多見。平均VAS 評分為6.8 分。臨床表現為4 種類型的變化,分別為激惹型(57.14)、麻痹型(22.16)、整合型(17.93) 和無激惹型(2.77)。
患者的生活質量、工作能力均明顯受影響。為臨床診斷和治療提供了基礎。一項檢測PHN 患者皮膚感覺變化的研究表明，患者受損皮膚的冷覺、熱覺、熱痛覺閾值均升高, 其中冷覺閾值升高最為明顯，冷覺與熱覺閾值之間呈負相關。PHN 患者的冷覺、熱覺和熱痛覺耐受性高於HZ 患者, 但對溫度覺或痛覺的辨別度減低。這些結果提示，病變發展過程中，外周Aδ和C 類神經纖維損傷程度有所加重, 並以傳導冷覺的Aδ 神經纖維受損更為嚴重。近期，我國學者在國外雜志發表的文章中，揭示了免疫T 細胞在帶狀皰疹痛形成機制中的作用 。
結語：帶狀皰疹(HZ)和皰疹後神經痛(PHN)是發病率高、治療困難、嚴重危害人類健康的一種頑症。其發病率與年齡成正比，70 的PHN 患者不僅有嚴重的觸誘發痛，而且伴隨睡眠障礙、情緒沮喪和憂郁等，造成生活質量下降，而且，有帶狀皰疹史的人群，老年時更易引起卒中。
在我國快速進入了老齡化的今天，對PHN 機制和臨床研究刻不容緩。也為我們提供了更多探索的機會，我國學者發表的文章數量幾乎接近世界各國發表文章的總和。我們要充分發揮研究對象多的優勢，在帶狀皰疹痛的研究和治療上爭取有所突破，為人類的健康作出新貢獻。